Akcja Highschool of the Dead osadzona jest we współczesnej Japonii, zaczynając, gdy planetę dotknęła śmiertelna pandemia, która zamienia ludzi w zombie, eufemistycznie określane przez głównych bohaterów jako „Oni” (? Yatsura?).
Fabuła podąża za grupą uczniów szkół średnich (a także pielęgniarką z college'u), którzy radzą sobie z ogólnoświatową katastrofą zwaną „Epidemią”. Muszą także stawić czoła dalszemu ryzyku upadku społecznego, w postaci niebezpiecznych ocalałych, oraz potencjalnemu rozkładowi ich określonych kodeksów moralnych, gdy obsada próbuje przetrwać apokalipsę zombie. Zaczynając w HS, uczniowie uciekają do miasta w miejscu, gdzie muszą stawić czoła swoim uczniom i skażonemu nauczycielowi. Dostają psa i małą dziewczynkę i oceniają, czy w ich domach są osoby, które przeżyły. Następnie w końcu docierają do szkoły podstawowej, która jest rzekomo strefą bezpieczną, przechodzą przez komisariat policji i wreszcie w centrum handlowym.
